Pour commencer,

Partie 1 : L'aube de la recherche sur les protéines

Chapitre 1 Comment la recherche sur les protéines a-t-elle commencé ?
Chapitre 2 : Percer le mystère des séquences d'acides aminés
Chapitre 3 Les protéines sont-elles réellement des polymères à structure fixe ?

Partie 2 : Progrès en biologie structurale expérimentale

Chapitre 4 Analyse de la structure des protéines par cristallographie aux rayons X
Chapitre 5 : Progrès en biotechnologie et détermination de la structure des protéines
Chapitre 6 : Percer les secrets des protéines liées aux maladies
Chapitre 7 : Développement de médicaments basé sur la structure des protéines
Chapitre 8 : Cristallisation et élucidation structurale des protéines membranaires
Chapitre 9 : Cryo-microscopie électronique et innovations dans la recherche sur la structure des protéines

Partie 3 : De la séquence protéique à la prédiction de structure

Chapitre 10 : Le défi du siècle : prédire la structure des protéines
Chapitre 11 : Information évolutive, intelligence artificielle et révolution AlphaFold
Chapitre 12 : La transformation de la biologie structurale et des sciences de la vie par AlphaFold
Chapitre 13 : Conception de protéines par intelligence artificielle
Chapitre 14 : Comment la conception des protéines va-t-elle changer le monde ?

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Références

De la connaissance fondamentale des protéines à l'élucidation structurale
La naissance de la biologie structurale, un domaine imprégné des nobles efforts des scientifiques.

Dans la première partie, « L'aube de la recherche sur les protéines », nous examinons le processus d'étude de la composition chimique des protéines et la découverte des 22 acides aminés utilisés dans les protéines, en commençant par la découverte de l'albumine par Antoine-François Fourcroix.
Le déchiffrage de la structure des protéines nécessite une cristallisation, qui requiert au préalable la purification de la protéine.
Aux débuts de la recherche, en l'absence de technologie permettant de purifier les protéines par chromatographie, les principaux sujets d'étude étaient les protéines présentes en grande quantité dans la nature et qui pouvaient être purifiées sans difficulté.
L'une d'elles est l'hémoglobine.
À mesure que la composition et la fonction de l'hémoglobine étaient révélées, la recherche sur les protéines a progressivement progressé en ce qui concerne les réactions chimiques se produisant au sein des cellules.


Plus tard, la chromatographie a été mise au point, ce qui a permis d'identifier les types d'acides aminés qui composent les protéines, et en 1958, Frederick Sanger a reçu le premier prix Nobel de chimie pour sa découverte de la séquence d'acides aminés des protéines.
Le deuxième prix Nobel de chimie de Sanger lui a été décerné en 1980 pour la mise au point du séquençage Sanger, une méthode de décomposition chimique de l'ADN permettant de déterminer sa séquence.
L'analyse de la séquence d'acides aminés d'une protéine, bien plus efficace que l'utilisation de divers produits chimiques, permet de déterminer facilement cette séquence et d'obtenir les données primaires essentielles à l'analyse de sa fonction.


Moments cruciaux dans la prédiction de la structure des protéines
Comment les scientifiques ont percé les secrets des protéines

La section suivante, « Partie 2 : Progrès en biologie structurale expérimentale », présente les réalisations des scientifiques grâce à la cristallographie aux rayons X.
Parmi eux, en 1950, Linus Pauling, avec d'autres scientifiques, a été le premier à concevoir un modèle structurel de protéines appelé « hélice alpha » et « feuillet bêta », basé sur le fait que les liaisons peptidiques dans les protéines ont une nature de double liaison.
Plus tard, Max Ferdinand Perutz a prouvé par des expériences que cette structure existait réellement et, avec John Cowdery Kendrew, il a reçu le prix Nobel de chimie de 1962 pour avoir élucidé pour la première fois les structures de l'hémoglobine et de la myoglobine à l'aide de la cristallographie aux rayons X.


L'étude de la biologie structurale a véritablement commencé avec l'élucidation des structures de l'hémoglobine et de la myoglobine.
Depuis la fin des années 1960, la détermination active de la structure a été menée en se concentrant sur les enzymes, et en 1971, la Protein Data Bank (PDB) a été créée pour compiler les informations sur les structures protéiques qui avaient été identifiées jusqu'alors.
Le développement ultérieur des rayons X dérivés du synchrotron a considérablement accéléré la détermination des structures protéiques grâce à des données de diffraction à plus haute résolution.
D'une part, la recherche s'est poursuivie pour élucider la structure des protéines liées à la maladie, telles que « K-Ras », l'un des oncogènes, et le gène du VIH (virus de l'immunodéficience humaine).


Déterminer la structure d'une protéine et trouver des substances qui inhibent sa fonction ne sont que le point de départ du processus de développement d'un médicament.
Cependant, l'utilisation active de la structure de la protéine cible du médicament peut s'avérer très utile pour obtenir rapidement des substances candidates, raccourcir la période de développement ou optimiser les substances principales.
Une autre réalisation importante a été la cristallisation réussie des protéines membranaires, qui étaient auparavant difficiles à cristalliser en raison de leur présence dans les membranes biologiques.
Cependant, la cristallisation des protéines membranaires présentait encore un taux d'échec élevé, et de nombreux complexes protéiques contenant plusieurs protéines ne parvenaient pas à cristalliser, rendant l'analyse structurale impossible.
Ce problème a commencé à être progressivement surmonté dans les années 2010 avec le développement de la cryo-microscopie électronique (Cryo-EM).

De l'ère de la « lecture de la biologie » à l'ère de « l'écriture de la biologie »
AlphaFold ouvre une nouvelle voie à la prédiction de la structure des protéines

Enfin, la partie 3, « De la séquence protéique à la prédiction de la structure », met en lumière le développement et les limites de la technologie de prédiction de la structure des protéines jusqu'à l'émergence de l'IA de prédiction de la structure des protéines, notamment AlphaFold.
Nous explorons également le potentiel de l'intelligence artificielle dans le développement de médicaments et la conception de protéines.
Nous nous trouvons actuellement à un tournant, passant de la « lecture de la biologie », où nous déchiffrons les structures protéiques, à « l'écriture de la biologie », où nous spécifions les structures protéiques à l'aide de logiciels de conception de protéines.
Jusqu'alors, le nombre de façons dont une protéine pouvait se replier était astronomique, de sorte que le calcul de la structure 3D d'une protéine nécessitait d'énormes ressources informatiques et que la précision n'était pas très élevée.
Pour surmonter cela, diverses tentatives telles que « Rosetta » et « la modélisation par homologie » ont vu le jour, et une conférence académique appelée CASP a été organisée à partir de 1994.
Puis, à partir des années 2010, avec les progrès rapides de l'intelligence artificielle, représentée par l'apprentissage profond, la technologie de séquençage de l'ADN a également connu une croissance significative.


AlphaFold, en 2020, crée des alignements de séquences multiples (MSA) puis les analyse à l'aide de techniques d'apprentissage profond sophistiquées pour extraire autant d'informations que possible sur la structure des protéines.
À partir des informations ainsi obtenues, l'alignement multiple de séquences est réoptimisé afin d'améliorer les informations structurelles des protéines avec une précision croissante.

AlphaFold doit encore surmonter de nombreux obstacles.
Par exemple, la fiabilité des prédictions concernant les protéines amorphes qui flottent sans structure fixe est faible, car elle ne tient pas compte de la structure protéique qui change en fonction de l'activation ou de l'inactivation.
Cette limitation est partagée non seulement par AlphaFold, mais aussi par les méthodologies de prédiction structurelle basées sur l'IA.
Par conséquent, même si des domaines connexes tels que le développement de nouveaux médicaments et la conception de protéines à l'aide de l'intelligence artificielle progressent rapidement, nous sommes arrivés à un point où nous avons besoin d'une innovation sans précédent comparable à AlphaFold, qui a changé le paysage de la biologie structurale.
D'une part, on ne peut pas supposer que le développement technologique ira uniquement dans une direction positive.
C’est aussi pourquoi nous devons suivre de près les technologies de prédiction de la structure des protéines.
Cet ouvrage servira de forum pour évaluer les bénéfices futurs qu'apporteront les innovations issues d'AlphaFold.