Il contient l'histoire de l'immunothérapie dans une perspective de cadre général, le système immunitaire compris dans une perspective d'équilibre, les mécanismes de l'immunothérapie, les réalisations de l'immunothérapie et les problèmes soulevés dans le processus d'application, une introduction et une analyse des dernières tendances de la recherche, et les « éléments minimaux que vous devez savoir pour comprendre l'immunothérapie » qui entourent tout cela.

Il est clair que les efforts antérieurs à 2010 ont jeté les bases de l'immunothérapie contre le cancer.
Cependant, ce processus est surtout resté dans les mémoires comme un chapitre sombre de l'histoire.
Bien que d'éminents chercheurs aient fait de leur mieux pour mener des recherches, il y avait un problème avec le cadre de référence.
Tout d'abord, il y avait un problème avec le cadre même de l'immunité.
Jusque dans les années 1990 au moins, on pensait que l'immunité était un système de réponse à l'invasion de substances étrangères telles que les virus et les agents pathogènes.
C'est-à-dire, « soi contre non-soi ».
Il s'agit d'un cadre de « non-soi ».
Dans ce contexte, les cellules cancéreuses résultent de la transformation de cellules de l'organisme.
Le postulat était que les cellules cancéreuses étaient « soi » et n'avaient rien à voir avec l'immunité.
Bien que le cancer soit une tumeur vicieuse qu'il faut éliminer, je n'arrivais pas à comprendre qu'il puisse être contrôlé par le système immunitaire.
Les limites du concept ont entraîné des limites à la recherche.
Le cadre conservateur a également joué un rôle.
Au début des années 2000, les essais cliniques de candidats médicaments en immuno-oncologie, tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et les vaccins contre le cancer, étaient principalement menés par des petites entreprises de biotechnologie et des sociétés de biotechnologie.
Cela s'explique par le fait que les grandes entreprises pharmaceutiques de l'époque, qui étaient à la pointe du développement de nouveaux médicaments, s'intéressaient aux médicaments anticancéreux ciblés.

Avant l'avènement des médicaments anticancéreux ciblés, le mécanisme d'action des médicaments anticancéreux consistait à tuer les cellules cancéreuses à l'aide de produits chimiques toxiques.
Ces médicaments ont été développés principalement à partir de produits chimiques toxiques qui réagissaient aux caractéristiques de croissance rapide des cellules cancéreuses, mais cette méthode a entraîné des effets secondaires importants car elle a également causé des dommages importants aux cellules normales.
Cependant, les médicaments anticancéreux ciblés visent des caractéristiques moléculaires spécifiques des cellules cancéreuses.
Il est donc possible d'éliminer sélectivement les cellules cancéreuses tout en minimisant les effets secondaires sur les cellules normales.
Le Gleevec, qui a ouvert l'ère des médicaments anticancéreux ciblés avec l'approbation de la FDA en 2001, a été un traitement efficace contre la leucémie myéloïde chronique (LMC).
Cependant, bien que les médicaments anticancéreux ciblés soient également issus de la science innovante, leur efficacité supérieure a de nouveau engendré du conservatisme.
Tous les regards étaient tournés uniquement vers la recherche sur les médicaments anticancéreux ciblés, et l'immunothérapie a été reléguée au second plan.
--- p.33~35

Dans les années 1950, on a recensé un nombre assez important de patients dont les cellules sanguines sont mortes suite à une exposition aux radiations due à des accidents de centrales nucléaires ou à une exposition excessive à des médicaments anticancéreux toxiques ou à des radiations lors de traitements contre le cancer.
Le Dr Edward Donnall Thomas (1920-2012) a découvert que la moelle osseuse contient des cellules capables de produire des cellules sanguines et a étudié des méthodes de traitement des patients utilisant des greffes de moelle osseuse.
On a découvert par la suite que les cellules souches hématopoïétiques produites dans la moelle osseuse jouent un rôle majeur dans la régénération des cellules sanguines telles que les globules blancs, les globules rouges et les plaquettes.
Les cellules souches hématopoïétiques sont également appelées cellules souches hématopoïétiques car elles ont la capacité de se différencier en diverses cellules et de se répliquer.
Thomas a initialement étudié la transplantation de cellules souches hématopoïétiques dans une perspective de médecine régénérative.
L'idée était de transplanter des cellules souches hématopoïétiques saines pour régénérer la moelle osseuse, endommagée par l'exposition aux radiations et provoquant la mort des cellules sanguines.
Thomas a sauvé la vie de nombreux patients grâce à la transplantation de cellules souches hématopoïétiques et a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1990 en reconnaissance de ses contributions.
La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est considérée comme l'origine non seulement de la médecine régénérative, mais aussi de l'immunothérapie.
On pensait que des cellules souches hématopoïétiques avaient été transplantées, mais en réalité, diverses cellules immunitaires de la moelle osseuse ont été transplantées simultanément.
Le contrôle de la fonction des cellules immunitaires transplantées est devenu un facteur clé du succès de la thérapie par cellules souches hématopoïétiques, et la technologie et le savoir-faire développés dans ce processus sont depuis devenus des éléments clés du développement des technologies de traitement du cancer utilisant des cellules immunitaires.
Le Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, où Thomas a passé la majeure partie de son temps de recherche, a également joué un rôle clé dans le développement des technologies de thérapie cellulaire en immuno-oncologie.
--- p.54~56

Dans le système immunitaire, l'important est l'orientation et l'équilibre.
Lorsqu'on apprend que l'immunité est ce qui permet de lutter contre un ennemi puissant comme le cancer, on est naturellement amené à se demander : « À quel point le pouvoir de l'immunité est-il puissant ? »
Il est important que notre système immunitaire soit suffisamment fort pour vaincre le cancer, mais plus important encore, lorsqu'il est déséquilibré et hors de contrôle, il peut attaquer les mauvaises parties de notre corps avec une force égale.

Lorsque votre système immunitaire est affaibli, vous devenez plus vulnérable aux maladies, notamment aux infections et même au cancer.
Cependant, une activation excessive du système immunitaire constitue également un problème.
En effet, elle peut provoquer des maladies auto-immunes, des allergies et une hypersensibilité immunitaire comme l'asthme, dans laquelle les cellules immunitaires du corps attaquent ce dernier.
Les points de contrôle immunitaires servent de freins lorsque le système immunitaire devient hyperactif, perdant ainsi son cap et son équilibre.

Mais le cancer intelligent (?) utilise le point de contrôle immunitaire à son propre avantage.
Il s'agit d'éviter une attaque en freinant le système immunitaire.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des médicaments anticancéreux qui renforcent la réponse immunitaire anticancéreuse en empêchant le système immunitaire de se bloquer.
Il existe deux étapes du cycle immunitaire du cancer où agissent les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire.
Le processus d’activation des cellules T dans les ganglions lymphatiques (3) et le processus d’envoi d’un signal aux cellules cancéreuses pour qu’elles ne les attaquent pas, empêchant ainsi les cellules immunitaires de tuer les cellules cancéreuses (7).
--- p.111~113

Tous les biomarqueurs évoqués jusqu'à présent ont été mesurés à partir de tissus tumoraux.
Le tissu tumoral est riche en informations, mais difficile à obtenir.
Si le patient avait subi une intervention chirurgicale, on aurait pu obtenir un échantillon de tissu tumoral assez important.
Toutefois, si du tissu tumoral est prélevé pour des tests de biomarqueurs, seule une quantité minimale de tissu est extraite.
Cependant, comme les tumeurs ne sont pas uniformes d'une partie à l'autre, la question se pose de savoir quelle quantité d'informations le tissu tumoral extrait peut représenter sur la tumeur entière.
C’est pourquoi des efforts sont actuellement déployés pour développer des biomarqueurs sanguins.
Le sang, contrairement aux tissus tumoraux, peut être prélevé à tout moment.
C'est une bonne façon d'observer les changements au fil du temps.
Premièrement, on peut imaginer un moyen d'utiliser différentes cellules immunitaires présentes dans le sang.
Vous pourrez peut-être également observer le nombre de cellules d'un type particulier, le rapport entre deux types de cellules, etc.
Par ailleurs, en comparant le sang du patient avant et après l'immunothérapie, il sera peut-être possible d'observer des changements dans les cellules immunitaires dus au traitement.
Le développement de biomarqueurs est actuellement en cours, exploitant les différences entre les cellules immunitaires sanguines des patients répondant et ne répondant pas à l'immunothérapie.
Ensuite, il existe une méthode d'analyse de petites quantités de cellules tumorales circulantes (CTC), d'ADN tumoral circulant (ctDNA) et d'exosomes dans le sang à l'aide de la biopsie liquide.
Le seul problème, c'est que la quantité est trop faible.
Par exemple, on compte environ 1 CTC dans le sang par million de cellules immunitaires.
Il est techniquement difficile d'extraire et d'analyser une si petite quantité de matière.
Néanmoins, les progrès technologiques ont permis de réaliser des tests de TMB et de MSI à l'aide de biopsies liquides.
L'efficacité observée lors des essais cliniques est également en phase de vérification.
--- p.170~171

Plusieurs phagocytes engloutissent les cellules tumorales mortes.
La réponse immunitaire qui s'ensuit peut également varier en fonction des phagocytes impliqués.
Il existe plusieurs types de macrophages et de cellules dendritiques au sein du tissu tumoral.
La plupart de ces substances pénètrent dans le tissu tumoral par la circulation sanguine.
Elles interagissent avec différentes cellules du tissu tumoral et se différencient en cellules aux fonctions indépendantes.
Parmi les différents types de macrophages, certains déclenchent une réponse immunitaire contre les tumeurs, tandis que d'autres induisent une immunosuppression contre les tumeurs.
L'origine, la classification et la fonction des différents macrophages intratumoraux font actuellement l'objet d'études.
Nous allons ici examiner brièvement la cDC1 (cellule dendritique conventionnelle 1), qui fait l'objet de la plus grande attention dans le domaine du développement de médicaments immuno-oncologiques utilisant des cellules dendritiques.
cDC1 exprime le récepteur CD141 (CD103 chez la souris) ainsi que le facteur de transcription Batf3 (facteur de transcription de type ATF à fermeture éclair de leucine basique 3).
Selon l'équipe de recherche du Dr Matthew Krummel de l'Université d'État de Californie, les cDC1 transportent des informations provenant du tissu tumoral et migrent vers les ganglions lymphatiques pour activer les lymphocytes T naïfs (Cancer Cell, 2016). Elles réactivent également les lymphocytes T effecteurs au sein même du tissu tumoral afin de favoriser la mort des cellules cancéreuses (Cancer Cell, 2014). L'importance accordée aux cDC1, qui expriment des fonctions typiques des cellules dendritiques, révèle un aspect anormal du tissu tumoral.
Bien que le nombre de cDC1 soit généralement faible dans les tumeurs solides, il joue un rôle important dans le pronostic des patients atteints de cancer et dans la réponse à l'immunothérapie.
Quels sont donc les facteurs qui régulent le nombre de cDC1 au sein des tumeurs ? --- p. 186-187

Les tissus tumoraux contiennent diverses cellules immunosuppressives, notamment des macrophages associés aux tumeurs (TAM), des fibroblastes associés au cancer (CAF), des cellules suppressives d'origine myéloïde (MDSC) et des cellules T régulatrices.
Parmi celles-ci, les TAM et les CAF sont des cellules présentes dans les tissus normaux mais transformées par les tumeurs.
Alors que les macrophages engloutissent et détruisent les cellules tumorales, les TAM favorisent le développement tumoral et suppriment l'immunité.
Les macrophages peuvent se polariser en M1, qui active la réponse immunitaire, et en M2, qui supprime la réponse immunitaire et favorise la régénération tissulaire.
Lorsqu'un tissu est infecté, les cellules M1 doivent d'abord être activées pour éliminer l'agent pathogène grâce à une forte réponse immunitaire.
Au cours de ce processus, les tissus et les cellules normales sont également endommagés.
Par conséquent, dans les phases ultérieures de la réponse inflammatoire, M2 atténue l'inflammation et régénère les tissus.
Ainsi, l'activation et la suppression du système immunitaire doivent être régulées de manière appropriée en fonction de la situation.
En 1986, le Dr Harold Dvorak de la faculté de médecine de Harvard a publié un article dans le New England Journal of Medicine comparant les tumeurs à une « plaie qui ne guérit pas ».
Les plaies qui ne guérissent pas provoquent une inflammation chronique.
L'inflammation chronique épuise les lymphocytes T.
Les macrophages sont polarisés vers le phénotype M2 et suppriment l'immunité.
Les fibroblastes, qui produisent la matrice extracellulaire pour réparer les plaies dans les tissus normaux, deviennent des fibroblastes associés au cancer (CAF) dans les tissus tumoraux et produisent continuellement de la matrice extracellulaire pour traiter les plaies qui ne guérissent pas, induisant ainsi une fibrose.
La fibrose empêche les lymphocytes T d'atteindre le tissu tumoral.
De plus, les CAF sécrètent plusieurs substances immunosuppressives, interférant ainsi avec l'immunité antitumorale.
L’étude des plaies qui ne guérissent pas permet d’expliquer de la manière suivante nombre des propriétés immunosuppressives des tumeurs.

--- p.219~221