introduction

prélude
1.
Patient 101006 JDS
2.
Idée simple
3.
Une faible lueur dans l'obscurité
4.
Eurêka
5.
élimination, équilibre, évasion
6.
Une lutte acharnée
7.
chimère
8.
Après la ruée vers l'or
9.
tout à l' heure

Remerciements

Annexe A Immunothérapies actuellement utilisées ou bientôt disponibles
Annexe B : Bref historique de l'immunothérapie innovante contre le cancer
Annexe C : Bref historique des maladies, de la civilisation et de l'immunité en anecdotes

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Comment le système immunitaire combat le cancer
Le mystère de l'immunothérapie, qui a persisté pendant 100 ans, a été résolu, et une percée dans le traitement du cancer a été découverte !

Comment l'immunothérapie, jadis qualifiée de pseudoscience, est-elle devenue un domaine de pointe de la médecine moderne ? Des mécanismes du système immunitaire humain à l'histoire et à l'état actuel de l'immunothérapie du cancer, en passant par ses possibilités et ses limites, et les défis qui restent à relever, cette recherche médicale captivante est présentée avec minutie et dynamisme. Le long chemin parcouru pour percer les secrets des cellules cancéreuses et exploiter le système immunitaire inné pour combattre le cancer devient une réalité, un récit poignant, tissé des défis, des échecs et des succès d'innombrables scientifiques et médecins qui ont consacré leur vie à cette recherche, de l'espoir et du dévouement inébranlables d'innombrables patients, et de l'humanité indéfectible de l'humanité.


L'idée de traiter le cancer en utilisant le système immunitaire inné
Une histoire touchante et palpitante qui devient réalité

« Pourquoi notre système immunitaire ne combat-il pas le cancer ? » Depuis des décennies, médecins et scientifiques se penchent sur cette énigme déconcertante.
La réponse réside dans le fait que le cancer utilise un certain nombre de stratagèmes pour désactiver la réponse immunitaire normale.
Ce n'est que récemment que les scientifiques ont percé le secret de cette ruse et trouvé comment la contrer.
Beaucoup qualifient cette méthode de « moment pénicilline » dans le traitement du cancer.
Cela ouvre la voie au développement d'immunothérapies qui activent les cellules immunitaires du patient pour combattre les cellules cancéreuses, contrairement aux traitements actuels qui s'attaquent directement à ces cellules. Des traitements améliorés, permettant des interventions plus précises et efficaces, apparaissent régulièrement et s'ajoutent aux nombreux essais cliniques en cours.
Et grâce à cette immunothérapie anticancéreuse, des patients atteints d'un cancer en phase terminale, considérés comme incurables, sont miraculeusement guéris.

Dans ce livre, Charles Graeber, auteur à succès du New York Times et journaliste médical, décrit les luttes, les essais et les erreurs, ainsi que les découvertes que d'innombrables personnes ont traversées pour faire de l'immunothérapie du cancer, autrefois considérée comme une pseudoscience ou un miracle, un nouveau paradigme dans le traitement du cancer aujourd'hui, et explique de manière facile à comprendre comment fonctionne le système immunitaire de notre corps et les principes de l'immunothérapie du cancer.


Ce livre examine méticuleusement de nombreux articles et publications médicales, notamment les dossiers du Dr William Coley, qui a vu le cancer d'un patient disparaître après une intense réaction immunitaire suite à une injection de « monocoque » il y a plus de 100 ans, et interroge des médecins, des chercheurs et des patients, dont James Allison, lauréat du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2018, afin de détailler les remarquables découvertes scientifiques de notre époque.
Derrière ces réussites se cachent les histoires de génies, de sceptiques, de personnes d'une foi sincère et, surtout, de patients qui ont risqué leur vie et de nombreux autres qui l'ont perdue, tous ayant contribué à développer, perfectionner et tester cette science nouvelle et prometteuse.

Comme le dit le traducteur, ce livre « illustre de façon saisissante le lien entre le cancer, la plus grande maladie qui frappe l’humanité aujourd’hui, l’immunité, le mécanisme de guérison miraculeux latent dans notre corps, et les relations qui les unissent, en mêlant étroitement histoire, science et drame humain comme trois fils entrelacés. »

attente

Le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018 a été décerné aux professeurs James Allison et Tasuku Honjo pour leur découverte d'un traitement contre le cancer par inhibition des points de contrôle immunitaire.
« Nous avons établi un principe totalement nouveau pour le traitement du cancer en stimulant la capacité unique du système immunitaire à attaquer les cellules tumorales. »
Le fait que la raison invoquée pour choisir ce traitement, « le traitement par inhibition des points de contrôle immunitaire a révolutionné le traitement du cancer et a fondamentalement changé notre façon de percevoir cette maladie », ne soit pas qu’une simple rhétorique vide apparaît immédiatement lorsqu’on observe le nombre d’instituts de recherche sur le cancer et de sociétés pharmaceutiques qui se lancent concrètement dans le développement de médicaments d’immuno-oncologie.


En juin 2018, environ 940 nouveaux agents d'immuno-oncologie étaient en cours d'essais cliniques dans le but d'obtenir la désignation de thérapie innovante et l'approbation de la FDA.
Par ailleurs, 1 064 nouvelles immunothérapies sont en développement préclinique dans de nombreux laboratoires.
En quelques années seulement, 2 004 nouveaux médicaments anticancéreux sont à l'étude.
Ce rythme de changement est tout à fait inhabituel en médecine et sans précédent dans le domaine du traitement du cancer.
Au moment où les lecteurs auront terminé ce livre, les chiffres et les principes scientifiques qui les sous-tendent auront considérablement progressé. (Page 283)

histoire

L'idée que nous puissions utiliser notre système immunitaire inné pour lutter contre le cancer n'a pas toujours été bien accueillie.
C'était même tout le contraire.
On a parfois rapporté des cas de patients atteints d'un cancer en phase terminale dont les tumeurs ont disparu après une infection bactérienne, mais ces cas ont souvent été considérés comme de simples anecdotes mystiques.
Ceci s'explique par le fait que la science de l'époque ne pouvait pas comprendre pourquoi de telles choses se produisaient.


Cependant, certains pionniers ont remarqué ce phénomène mystérieux et l'ont étudié en lien avec le système immunitaire.
William Colley, présenté au chapitre 2 du livre, en est un exemple représentatif.
À la fin du XIXe siècle, le médecin new-yorkais Colley prend connaissance d'un rapport médical relatant la disparition des tumeurs de Fred Stein, un patient atteint d'un cancer en phase terminale, après une infection par une bactérie mortelle provoquant la « pyrexie ». Il décide alors d'enquêter.
Les expériences visant à induire une réponse immunitaire en injectant un seul virus à un patient dont le cancer était trop avancé pour être traité ont été un grand succès.
Un patient dont la tumeur avait progressé à un stade si avancé qu'elle semblait sans espoir même après une intervention chirurgicale a souffert d'une forte fièvre et d'une réaction immunitaire pendant plusieurs jours après avoir été « vacciné » avec un seul virus, mais la tumeur a fondu et a disparu, et il a guéri complètement peu de temps après.


Après avoir confirmé son efficacité à plusieurs reprises, Coley a mis au point et commercialisé un traitement appelé « Collitoxine » en affaiblissant la bactérie responsable, mais l'enthousiasme fut de courte durée.
L'American Cancer Society a classé sa toxine comme un « traitement anticancéreux non éprouvé » (une décision qu'elle a annulée une décennie plus tard, mais sa réputation ne s'en est jamais remise), et elle a finalement été taboue dans la communauté médicale, éclipsée par la radiothérapie alors populaire et la chimiothérapie qui a suivi (même si l'immunothérapie de Coley a en fait montré des résultats supérieurs).


Même si le temps a passé et que de nombreux composants du système immunitaire humain ont été découverts, l'immunothérapie a souvent été ridiculisée.
Aucun étudiant en médecine sain d'esprit n'aurait dû même s'approcher de la recherche sur l'immunothérapie du cancer.
Bien sûr, il y a eu des périodes où l'immunothérapie du cancer était considérée comme un remède miracle et a suscité beaucoup d'attention.
Par exemple, en 1980, l'interféron, dont la production de masse est devenue possible grâce au développement de la technologie de recombinaison génétique, était une substance tellement attendue qu'elle a fait l'objet d'un article de couverture dans le magazine Time intitulé « La pénicilline contre le cancer ».


On a assisté à un boom des investissements dans les entreprises de biotechnologie produisant de l'interféron, mais il fut de courte durée.
Il en fut de même lorsque le Dr Steven Rosenberg, de l'Institut national du cancer aux États-Unis, annonça les résultats d'un essai clinique mené sur des patients avec un médicament appelé interleukine-2, qui stimule l'organisme à produire de grandes quantités de lymphocytes T.
L'expression « percée dans le traitement du cancer » a été utilisée dans les articles, mais l'intérêt s'est rapidement estompé lorsqu'il est devenu évident que les résultats n'étaient pas suffisamment satisfaisants pour le public qui espérait une percée parfaite.

Ce n'est qu'après d'innombrables frustrations, échecs et la joie de la découverte, et après avoir observé des cas cliniques de patients dont l'état s'était amélioré grâce à l'immunothérapie du cancer, que d'innombrables chercheurs ont découvert la raison pour laquelle le système immunitaire humain ne réagit pas aux cellules cancéreuses et comment il est possible de le faire reconnaître et les attaquer.
Il a fallu autant de temps pour que ce médicament soit accepté par la communauté oncologique car il reposait sur une « philosophie de traitement légèrement différente », agissant sur le système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses plutôt que de les attaquer directement.


science

Le système immunitaire humain est si complexe, et de nouveaux agents d'immunothérapie contre le cancer ainsi que des thérapies combinées apparaissent constamment, que même les médecins ont du mal à les appréhender pleinement. Pourtant, ce livre présente ces informations de manière captivante, grâce à des analogies simples et intuitives, les rendant accessibles au grand public.
(Le contenu principal est brièvement résumé dans l'annexe B.)

Le fait que le système immunitaire n'attaque pas les cellules cancéreuses reste un mystère depuis longtemps.
Certains oncologues ont émis l'hypothèse qu'un élément pourrait empêcher les cellules immunitaires d'attaquer les cellules cancéreuses, mais cette idée a souvent été rejetée comme farfelue ou sans espoir.
Puis, en 2011, plusieurs faits importants ont été découverts.
En effet, plusieurs études novatrices, dont la découverte du récepteur des lymphocytes T en 1984, ont révélé certains des processus nécessaires aux lymphocytes T pour détecter et attaquer les antigènes, et les chercheurs se sont concentrés sur la manière d'accélérer la réponse immunitaire.


Mais ce qui a finalement été révélé, ce n'était pas la pédale d'accélérateur, mais la pédale de frein.
Il existe plusieurs points de contrôle dans les lymphocytes T pour empêcher les cellules immunitaires d'attaquer les cellules normales, et James Allison a découvert qu'une molécule appelée CTLA-4 est l'un de ces freins, et que les cellules cancéreuses peuvent prendre le contrôle de ce frein pour bloquer la réponse immunitaire et proliférer librement.
Et « lorsque nous avons mis au point un médicament (anticorps) qui se lie à ce frein et l’empêche d’être utilisé par les cellules cancéreuses, l’immunosuppression a été levée et les lymphocytes T ont recommencé à attaquer le cancer.


« C’est comme si le cancer avait immobilisé les pieds du système immunitaire, l’empêchant de freiner. » (p. 321) Le professeur Tasuku Honjo et d’autres chercheurs sont allés plus loin et ont découvert le mécanisme par lequel une protéine appelée PD-1 à la surface des lymphocytes T et un antigène appelé PD-L1 présent sur les cellules cancéreuses se combinent pour empêcher une réponse immunitaire, et ont découvert un anticorps qui bloque ce mécanisme, ouvrant ainsi la voie au développement de traitements avec moins d’effets secondaires.
Les principaux protagonistes de ce livre sont les anticorps anti-CTLA-4 et les anticorps PD-1/PD-L1.
De nouveaux traitements, notamment les vaccins, la thérapie cellulaire, la thérapie combinée et les anticorps bispécifiques, y compris une thérapie qui crée des cellules T génétiquement modifiées (CAR-T) et les injecte aux patients (chapitre 7), ouvrent une percée dans le traitement du cancer (annexe A).


personnes

Le livre relate avec passion les histoires d'innombrables personnes qui ont joué un rôle de premier plan ou de soutien dans la réalisation de ces innovations, « des histoires de personnes qui se sont battues désespérément au bord du précipice et qui s'en sont miraculeusement remises ».
Le Dr Kang Byeong-cheol, pédiatre et traducteur d'ouvrages scientifiques et médicaux qui a supervisé la traduction, a déclaré : « J'ai été tellement impressionné par la vivacité et la rapidité des descriptions que je me suis assis sans trop réfléchir au livre original et j'ai fini par veiller toute la nuit pour tout lire. »
Écoutons un peu plus le traducteur.


« Le thème central de ce livre est le drame humain. »
Ce livre regorge d'histoires de médecins et de scientifiques qui se sont consacrés à leurs études avec compassion et une profonde empathie envers les patients souffrants, comme Jim Allison, immunologiste issu d'un milieu modeste qui, grâce à son esprit libre et à son intuition brillante, a découvert le point de contrôle immunitaire et a remporté le prix Nobel en 2018 ; Lloyd Old, qui a cru en la possibilité de l'immunothérapie du cancer malgré les préjugés et la froideur, ouvrant la voie à de nombreux talents ; Robert Shriver, qui a établi avec Old une nouvelle relation entre le cancer et le système immunitaire ; et Carl June, qui a perdu sa femme des suites d'un cancer et s'est finalement lancé dans la recherche en immunothérapie du cancer, ouvrant de nouvelles perspectives.
Leurs récits ne sont pas moins impressionnants que les mythes et les histoires héroïques tissés par les dieux et les géants.
Paradoxalement, les histoires les plus héroïques viennent des gens ordinaires.
Les histoires de patients qui, même au plus profond du désespoir, ne perdent jamais leur volonté de vivre et leur optimisme, de survivants qui partagent leurs récits de survie chèrement acquise pour aider les autres, et de voisins qui s'entraident, partagent et se soutiennent mutuellement avec enthousiasme sont vraiment réconfortantes.

Si les témoignages de patients luttant contre le cancer sans perdre espoir sont émouvants, l'un des atouts du livre réside dans son aperçu saisissant de la manière dont la recherche médicale est menée.
Les chercheurs qui ont mené des études similaires se livrent parfois à une concurrence féroce pour être les premiers à publier un article (voir l'anecdote sur Mark Davis et Susumu Tonegawa à propos de la découverte des chaînes alpha, pp. 152-153), et ils partagent également généreusement le matériel expérimental et les résultats de leurs recherches.
Si certains individus excentriques résolvent les problèmes grâce à des idées ingénieuses, nombreux sont ceux qui commettent l'erreur de se laisser prendre au piège des préjugés et de ne pas interpréter les données objectivement.
Il y a des gens comme le Dr Steven Rosenberg, qui ont refusé une offre d'une société pharmaceutique lui offrant la possibilité de faire fortune et qui ont préféré rester au laboratoire.
Le livre décrit également le processus de développement de nouveaux médicaments et d'essais cliniques.


« Ce livre met en scène des personnalités marquantes qui ont tout donné pour faire progresser la science, leurs obsessions, leurs succès éclatants et leurs échecs amères s'entremêlant. Au fil de votre lecture, plongé dans l'incompréhension du public, les luttes intestines de la communauté scientifique et les vies de pionniers visionnaires, vous saisirez bientôt les fondements de la science. » (Note du traducteur)

affectation

Bien que son titre original soit « La percée », le livre n'induit pas les lecteurs en erreur en affirmant que l'immunothérapie est un traitement miracle capable de guérir le cancer.
Il est également important de noter que les médicaments d'immunothérapie existants ne fonctionnent pas sur tous les cancers, qu'il existe des médicaments spécifiques qui fonctionnent bien pour certains cancers, que les effets secondaires des médicaments et les réponses varient d'un patient à l'autre.
Alors que certains, comme Jeff Schwartz (chapitre 1) et Emily Whitehead (chapitre 7), sont miraculeusement revenus du bord de la mort, il y a aussi des cas comme celui de Brad McMillan (chapitre 6), qui, après des décennies de traitements innovants, n'a finalement pas réussi à se rétablir, et celui d'une autre fille qui a reçu le même traitement que les survivants mais n'a pas survécu.
Ce livre nous invite à rester humbles même face à des réussites remarquables, et montre qu'il reste encore un long chemin à parcourir.
Parmi les défis à relever figure le coût élevé de l'immunothérapie contre le cancer.


« La question que ce livre n’aborde pas est celle du nombre de personnes qui peuvent supporter le fardeau financier qu’implique une perspective aussi optimiste. »
Boy (nom commercial de l'ipilimumab, un agent anti-CLTA-4) est administré en quatre doses, pour un coût total de traitement supérieur à 120 000 $.
Le coût d'un traitement d'un an par Keytruda, un anticorps anti-PD-1 de Merck utilisé pour traiter le mélanome avancé, est de 150 000 $.
Si le flot constant de bonnes nouvelles est bienvenu, il est urgent de trouver une solution au fardeau économique de la maladie et de la mort que chacun subit inévitablement.
Tout le monde a les mêmes chances de développer un cancer.
Toutefois, si les bienfaits des progrès médicaux ne peuvent être appréciés par tous, même si des traitements novateurs sont mis au point, il s'agira d'une régression pour l'humanité dans son ensemble. » _281-282

Il est clair que l'immunothérapie constituera une innovation formidable et un dernier recours pour d'innombrables patients atteints de cancer.
La question demeure alors : ce traitement est-il réellement accessible ?
Nous espérons que ce livre informera le monde sur l'existence de l'immunothérapie et les progrès de son traitement, et qu'il servira de catalyseur à un débat social sur l'accessibilité pour les patients.